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膠囊ppt下載

素材編號:
289874
素材軟件:
PowerPoint
素材格式:
.ppt
素材上傳:
陳丹
上傳時間:
2018-05-20
素材大。
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素材類別:
化學課件PPT
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膠囊ppt

膠囊ppt免費下載是由PPT寶藏(www.skinnyguysecrets.com)會員陳丹上傳推薦的化學課件PPT, 更新時間為2018-05-20,素材編號289874。

這是膠囊ppt,包括了軟膠囊是繼片、針劑后發展起來的一種新劑型,系將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內,形成大小、形狀各異的密封膠囊,可用滴制法或壓制法制備。軟膠囊囊材是用明膠、甘油、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素和其它適宜的藥用材料制成。其大小與形態有多種,有球形、橢圓形、長方形及筒形等,可根據需要制成內服或外用的不同品種等內容,歡迎點擊下載。

軟膠囊生產基本知識
培訓的目的
1、加強大家對軟膠囊產品及加工工藝過程的了解。
2、幫助大家解決軟膠囊生產過程中出現的問題,提高軟膠囊產品的質量。
內容
1、軟膠囊定義
2、軟膠囊的特點
3、軟膠囊的發展史
4、軟膠囊的制備及工藝
  4.1、軟膠囊的配方設計
   4.2、軟膠囊的設備及應用
   4.3、軟膠囊的生產工藝過程
   4.4、影響軟膠囊的因素
   4.5、生產過程的控制及測定指標
5、軟膠囊存在的問題
6、軟膠囊的檢測
軟膠囊定義
軟膠囊是繼片、針劑后發展起來的一種新劑型,系將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于膠膜內,形成大小、形狀各異的密封膠囊,可用滴制法或壓制法制備。軟膠囊囊材是用明膠、甘油、增塑劑、防腐劑、遮光劑、色素和其它適宜的藥用材料制成。其大小與形態有多種,有球形、橢圓形、長方形及筒形等,可根據需要制成內服或外用的不同品種。
軟膠囊的特點
1、 整潔美觀、容易吞服、可掩蓋藥物的不適惡臭氣味。 2、 裝量均勻準確,溶液裝量精度可達±1%,尤適合裝藥效強、過量后副作用大的藥物。 3、 軟膠囊完全密封,其厚度可防氧進入,故對揮發性藥物或遇空氣容易變質的藥物可以提高其穩定性,并使藥物具有更長的存儲期。 4、 適合難以壓片或貯存中會變形的低熔點固體藥物。 5、 可提高藥物的生物利用度。 6、 可做成腸溶性軟膠囊及緩釋制劑。 7、 若是油狀藥物,還可省去吸收、固化等技術處理,可有效避免油狀藥物從吸收輔料中滲出,故軟膠囊是油性藥物最適宜的劑型。 8、 此外,低熔點藥物、生物利用度差的疏水性藥物、不良苦味及臭味的藥物、微量活性藥物及遇光、濕、熱不穩定及易氧化的藥物也適合制成軟膠囊。
軟膠囊的發展史
約十八世紀三十年代,法國藥劑師 Mothesh和 DuBlanc發明了軟膠囊劑型。 基本到十九世紀,軟膠囊制備與技術正式提出和出現,那是平模式軟膠囊機的發明并應用。
    1933年Robert P.Scherer 發明了滾模式全自動軟膠囊機。
我國第一部軟膠囊機是由北京航天工業部十五研究所和上海延安制藥廠測繪研制,北京航天工業部十五研究所率先制造出國產 RJNJ 2型滾模式全自動軟膠囊機,
90年代后我國軟膠囊事業得到迅猛發展,制備設備和制備軟膠囊的企業像雨后春筍,快速增加,軟膠囊的生產企業幾乎遍布全國各地。軟膠囊劑品種已發展到40多個,出現了歷史上罕見的“軟膠囊熱”。
1995年。當時英國Bioprogress工業公司的兩位科研人員在開發可溶性的防水尿布與衛生巾新材料過程中意外發現了一種新材料,他們將其命名為“X膠”(英文名“Xgel”)。試驗結果表明,利用X膠加工的軟膠囊制劑外膜具有高彈性和堅韌性。更可喜的是,X膠可任意添加藻酸酯、PVA或其它各種成分以便改變軟膠囊外膜的物理性能(如加工成水溶性,冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料),而這一點恰恰是傳統明膠所無法比擬的優點。 Bioprogress公司經過3年多的探索與研究終于在2007年成功地生產出第一批利用X膠生產的軟膠囊制劑——“浴油軟膠囊”。 X膠的問世被認為是20世紀末藥用輔料工業的一大新進展。它很有可能在不久的將來改變傳統醫藥制劑業的面貌。
軟膠囊的制備及工藝
軟膠囊的配方設計
軟膠囊的組成
1、膠皮
2、藥液
1、膠皮的成分
1、明膠                                                    (基質)
2、甘油                                                    ( 增塑劑或軟化劑)
3、水                                                        (溶劑)
4、尼泊金復合酯                                      (防腐劑)
5、二氧化鈦                                             (遮蔽劑 )
6、氧化鐵紅                                             (著色劑)
7、乙基香蘭醛                                         (矯味劑)
8、富馬酸                                                (崩解劑)
9、磷酸鹽                                                 (PH調節劑)
明膠
明膠為一種無味、無色(略帶淺黃色)、半透明、堅硬的非晶態物,其不溶于有機溶劑,它吸水性強、粘度高,明膠是肽分子聚合物質,是膠原蛋白質的水解產物。它具有極其優良的物理性質,如膠凍力、親和性、高度分散性、低粘度特性、分散穩定性、持水性。被覆性、韌性及可逆性等,因此明膠是一種重要的食品添加劑, 廣泛用于醫藥、食品、紡織、印刷、印染、塑料、電子、國防、航空,砂布砂紙、火柴、墨、橡膠填料、工藝品粘貼、木器家具、皮革上光、染織上漿、冶金鍍液、紙鈔涂質、化妝發膠、等工業和部門中。
明膠在軟膠囊上的應用
明膠是軟膠囊殼的主要成分之一。明膠有A型和B型之分。A型明膠由豬皮酸解而制成,其等電點在pH7~9之間。B型明膠是由動物骨粉和牛皮的堿解而制成,其等電點在pH4.7~5.2之間。A型或B型明膠可單獨使用,也可將A和B型明膠混合制成粘度和凝膠強度適中的軟膠囊殼。明膠在冷水中膨脹而不溶解,水溫在35℃以上即溶解成膠液,溫度降低即成凝膠。其6.67%水溶液在60℃的粘度應為4.3~4.7mPa,12.5%的水溶液在60℃的粘度應為18.5~20.5mPa。若粘度低于要求方位,則軟膠囊殼易于“皂化”。
若粘度過高則制成的軟膠囊殼會過于粗糙。當明膠的粘度低時,可通過增加明膠的量和減少水的量來調節軟膠囊殼的配比而達到標準的生產條件,當明膠粘度過高時,反之亦然。明膠的凝膠強度一般在150~250Bloom之間。過低強度明膠所需要低于常規的封口溫度,干燥時間要長,所制成的軟膠囊殼不堅硬,而且發粘及表面無光澤。若強度過高,則需要高于常規的封口溫度,干燥時間縮短,制成的膠囊異常堅硬和易碎。當軟膠囊藥液吸濕性強時,應使用低粘度高凝膠強度的明膠,并修改標準軟膠囊的配方,使其中水的比例降低,從而使藥液不能從軟膠囊殼吸收過多的水分,改善藥物的化學和物理的穩定性。
增塑劑
軟膠囊殼中常加入一個或兩個增塑劑,常用的增塑劑為甘油、山梨醇、脫水山梨醇。甘油為首選,山梨醇次之?赏ㄟ^調節增塑劑的量而改變軟膠囊殼的軟硬度。

軟膠囊殼中的水分是幫助軟膠囊殼在與胃腸道中的胃腸液接觸時迅速崩解。
軟膠囊殼的彈性和硬度的影響因素
軟膠囊殼的彈性大小取決于明膠,增塑劑和水三者之間的重量比。而明膠與增塑劑的重量比決定軟膠囊殼的硬度。若軟膠囊殼過軟,膠囊就容易粘連在一起,并在軟膠囊表面形成污斑。
當干增塑劑的量和干明膠的量比為0.3比1時,軟膠囊殼最硬,而當干增塑劑的量和干明膠的量比為1.8比1時,軟膠囊殼最軟。通常當干增塑劑的量和干明膠的量比為0.4~0.6比1時,同時水于干明膠的重量比為1比1時,軟膠囊殼的硬度最佳。在軟膠囊殼的干燥過程中,水分失去后,增塑劑和明膠在軟膠囊殼中的百分比增加了,但增塑劑對明膠本身的比例未變。
通常增塑劑和明膠的比為0.3~0.5比1,制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂的軟膠囊。若增塑劑和明膠的比為0.4~0.6比1,制成的軟膠囊殼適用于藥液為油脂和表活劑混合液為基質的軟膠囊,若增塑劑和明膠的比為0.6~1比1,制成的軟膠囊殼適用于藥液為與水混溶的溶液為基質的軟膠囊。陰道用軟膠囊由于軟膠囊殼的熔點很重要,因此,它要求增塑劑與明膠之比為1.5比1。
軟膠囊殼脆碎化的影響因素
當藥液具有吸濕性時,藥液不斷從軟膠囊殼中吸收水分,導致軟膠囊殼變硬變脆。同時當軟膠囊殼中的部分增塑劑溶于藥液時,軟膠囊殼中增塑劑與明膠的比例減小,軟膠囊里硬度增加,導致脆碎度增加。當軟膠囊殼失去彈性后,其對機械碰撞的緩沖力降低,因此,在運輸和攜帶時常常發現膠囊的破碎。
為了避免軟膠囊殼的脆碎化,除增塑劑甘油外,再加一定比例(5~15%)的混合增塑劑。同時藥液中也可加入適量的甘油,山梨醇或丙二醇。
混合增塑劑
     D山梨醇           25~46%
     脫水山梨醇         20~30%
     甘露糖醇           5~10%
     麥芽糖             10~15%
     水                 13~20%
穩定性研究發現:沒加混合增塑劑在25、30、40℃儲存三個月后軟膠囊變硬并易脆碎化。在加了7%含量的混合增塑劑后軟膠囊分別在25、30、40℃中儲存3個月后,軟膠囊殼硬度無明顯變化。
水分與干明膠比例對軟膠囊成丸也息息相關,水分少則膠液粘,難于在膠輪上攤鋪成型致使制丸速度慢。水分太多難于在膠輪上攤鋪成型或缺乏彈性和凝凍能力,制丸速度同樣也會慢,易出現異性丸和漏油情況;且網膠帶容易融斷及噴體溫度可調范圍非常窄。一般干明膠:水=100:100,但隨著工藝(化膠溫度、時間及真空度)及設備不同,甚至不同產品,也必須對工藝及配比作出相應調整。
防腐劑
在配方中應加入防腐劑,以抑制細菌的生長。
常用防腐劑:1.羥苯甲酸甲酯                   常用量:0.015~0.2%
                          2.羥基苯甲酸丙酯               常用量:0.01~0.02%
                          3.苯甲酸鈉                           常用量:0.02~0.5%
在配藥液或膠液添加添加劑時應考慮避免與膠皮相溶或發生反應;酸、胺、堿和水溶性重金屬鹽類等應避免。它們能比較強烈或明顯的改變軟膠囊的許多特征特性類原因(包括水解、溶化和變性)。
藥液的配方組成
1、共溶劑(助溶劑):甘油三乙酸酯、檸檬酸三乙酯、三油酸甘油酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、苯甲醇、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇200~600、二甲基異山梨醇、羥丙甲基纖維素、甘油、丙二醇、乙醇;
2、表面活性劑:
1.有低HLB值的表活劑是親脂的,在油中溶解度大,而HLB值高的表活劑是親水性的,在水中的溶解度大。
           HLB:1~3   消泡劑
           HLB:3~6   W/O型乳化劑
           HLB:7~9   潤濕劑
           HLB:8~18  O/W乳化劑
           HLB:15~18  增溶劑
2.親水性表活劑(用量0~25%):HLB值大于10,
     常用的親水性表活劑有:吐溫20、吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫         化蓖麻油。
3.親油性表活劑(用量5~30%):HLB值小于10
     親油性表活劑在胃腸液中能產生細膩和均一的水包油的乳劑,而促進藥物快速和完全的吸收,親油性表活劑本身很難與藥物的油溶液相混溶。
    常用的親油性表活劑有:司盤20、司盤60、司盤80、Crodet04(聚氧乙烯月桂酸)、Cithrol 2MS(聚氧乙烯硬脂酸)、聚氧乙烯化玉米油。
4.對于混合表活劑來說,其HLB值可由各組成表活劑的HLB值相加得出,即HLB值具有加合性。
3、抗氧化劑:長鏈的不飽和脂肪酸極易氧化,同時與其相容的藥物也容易被氧化,因此,在油類混合液中,應添加油溶性的抗氧化劑?寡趸瘎┑某S昧繛0.01~0.15%。
    a)   Butylated  hydroxyanisole(BHA)最大用量:0.02%
    b)   維生素E    用量:0.001~0.05%
    c)   Butylated  hydroxytolune(BHT)最大用量:0.02%
    d)   培酸丙酯(Propyl  gallate)用量:0.01~0.1%
4、混懸穩定劑
常用混懸穩定劑及其常用濃度如下
油質藥液
軟膠囊油質藥液的成分組成:
脂溶性藥物、油類(植物油或脂肪酸)、助溶劑、表面活性劑、防腐劑。
油質填充藥液的物理性質
粘度不能太高,要保證藥液在35℃時易于流動(生產時易泵出)
含水量不能過高(最佳為3~4%)
密度(用于脫氣控制的指標)
PH(范圍在3.0~7.5)
藥物的均勻性
軟膠囊中藥物溶媒的選擇
1、常用與水不溶性的油類
★精練的植物油:包括分餾的可可油(Migylol812和813)和純化的花生油
       常用的植物油如下:
a)  分餾的可可油(Migylol812和813)
b)  純化的花生油
花生油在10℃左右呈現絮狀,然后凝固成膏狀。因此在選擇花生油作為溶劑時,應考慮這一因素。
c)  大豆油
大豆油是常選用的長鏈脂肪酸三甘油酯的油,而常用的Migylol 812則是中鏈脂肪酸三甘油酯的油。若將長鏈和中鏈脂肪酸三甘油酯的油混合用,有時能達到很好的效果。
d)  玉米油
e)  向日葵子油
f)  橄欖油
g)  棕櫚油
h)  菜籽油
i)  芝麻油
j)  棉籽油
k) 蓖麻油
l)  薄荷油
★中級脂肪酸甘油酯
常用的合成油:
中長鏈的甘油三酯或甘油二酯,常用的為葵酸和辛酸的甘油三酯。
★脂肪酸
常用的脂肪酸:
a)油酸
b)亞麻酸
c)亞油酸
d)硬脂酸(18C)
e)月桂酸(12C)
2、與水互溶的溶媒
聚乙二醇(PEG200~600)
丙二醇(PG)
乙醇(99.5%)
甘油
非離子表面活性劑
軟膠囊藥液的測定
溶解性測定
    將配好的藥液放入0℃、5℃、25℃和40℃環境中觀察7天時間,看有無沉淀和渾濁生成,并測定藥物的含量變化。
目測檢查
    將0.2ml的藥液加到含有300ml水的燒杯中,將水浴溫度調到37℃,用磁棒緩慢攪拌溶液。當觀察到油滴在水中均勻分散,并生成奶狀的乳液,該配方則為好配方。若很難生成乳滴或在停止攪拌后油滴變大,或有分層出現,則該配方中各組分比例不佳,需要重新配比。所有觀察重復兩遍,以保證其重現性。
乳滴粒度
    在37℃下,以200rmp攪拌60分鐘,取樣測定溶液中油滴的大小。粒度最佳范圍為:100~250nm;驅10微升的油液加入10毫升的水中,然后測定水溶液中油滴的粒度。
初步的加速穩定性試驗
A   將藥液和空白液密封后平行放置于60或80℃烘箱中,于一周和兩周時取樣測定藥物含量的變化及空白液的變化。
B   將藥液和空白液平行置于紫外光下一段時間,然后測定藥物含量及空白液的變化。
C   將藥液和空白液開口平行放置于40℃和75%相對濕度的恒溫恒濕箱中,于1周,2周,3周和4周取樣測定藥物含量和空白液的變化。
藥物與明膠的相容性測定
A   將藥物和明膠的混合液密封后置于60或80℃烘箱中,于一周和兩周時取樣測定藥物含量的變化及降解產物變化。
B   將藥物和明膠的混合液密封后置于40℃和75%相對濕度的烘箱中,于一月和三月時取樣測定藥物含量的變化及降解產物變化。
注意事項
1.通常藥物可能吸水,往往會引起軟膠囊殼中水分發生變化,若藥物是親水性的,應使藥物保持5%的水。
藥液中含水分超過20%或含低分子量與水互相混溶的溶劑,如:丙二醇、甘油、乙醇、丙酮、胺、酸及脂類等,均能使軟膠囊軟化或溶解,因此藥液若含有大量的以上溶劑,則不宜制成軟膠囊。
藥液的pH應控制在2.5~7.5之間,否則軟膠囊在儲存期間可因明膠的酸水解而泄漏。弱堿性可使明膠變性而影響軟膠囊的崩解。
軟膠囊的原料明膠中鐵含量不能超過0.0015%,以免對鐵敏感的藥物產生變質。
2.在使用PEG作為藥物溶媒時,由于PEG吸收軟膠囊殼中的水分而使軟膠囊變硬。但在PEG溶液中加入5~10%的甘油或丙二醇可使PEG對膠囊殼的吸水作用得到改善。在制備硝苯地平軟膠囊時,若只用PEG400為溶媒,軟膠囊殼在儲存時會縮水而塑化,很難崩解。若加入少量的甘油或丙二醇,則膠殼的塑化得到改善,其崩解時間符合要求。
3.難溶于水的藥物用油溶解后,加入表面活性劑制成軟膠囊。其中的藥物是以分子狀態溶于油中,在體內油相因表活劑的作用,自發形成乳劑,經淋巴進入血液,不受首過效應的影響,因而產生較高的生物利用度。吐溫-80等含聚氧乙烯的表活劑,有溶解紅細胞膜產生溶血作用的缺點,因此應控制其濃度,或用安全的聚甘油酯或蔗糖酯等表活劑。
4.藥物可做成混懸液后再制成軟膠囊,但藥物粉末至少過80目篩;鞈乙旱姆稚⒔橘|常用植物油或PEG400,還應加入助懸劑。
軟膠囊混懸藥液的配方設計
對有些藥物可制成混懸劑后再裝入軟膠囊;鞈乙核靡后w基質為植物油,脂肪,礦物油,蠟,硅油,乙氧基化的植物油和蠟,非離子表活劑,水溶性糖溶液,聚乙二醇,三醋酸甘油酯,醋酸丙稀,具有1-6個碳的脂肪醇,多元醇,PVP溶液和多糖溶液。
助懸劑
常用的助懸劑為:可可油,辛酸丙二醇酯,辛酸甘油酯,PEG400,PEG600,PEG3350,PEG8000,PVP,丙二醇,Carbomer934,氫化棕櫚油,氫化蓖麻油,羥甲纖維素,75%麥芽糖漿,吐溫-80,羧甲基纖維素。
混懸藥液應具有良好的流動性,以及物理和化學穩定性。軟膠囊的容積要求盡量小,當混懸藥液制成軟膠囊時,所需膠囊的大小可用“基質吸附率”來表示,即1克固體藥物制成填充軟膠囊的混懸液時所需的液體基質的克數。影響固體藥物基質吸附率的因素有藥物粒度大小、晶型、密度、含水量、親油性和親水性。
   基質吸附率=基質重/固體藥物重
基質吸附率可通過測定混懸液的比重而得到。將藥液壓磨或勻漿制成混懸液后,用真空脫氣,測定混懸液的比重。所測混懸液的倒數即該混懸液的基質吸附率;鞈乙旱幕|吸附率越低,其比重越大,則膠囊的體積就越大。
潤濕劑
對于乙二醇和非離子型基質,很少需要加潤濕劑,但對植物油基質,不加潤濕劑就不能使藥物固體完全潤濕。在油中含2~3%大豆磷脂是最理想的潤濕劑。
混懸穩定劑
配方設計時還應考慮加入混懸穩定劑,以防止混懸固體沉淀并保持其均勻。常用混懸穩定劑及其常用濃度如下:
軟膠囊設備及應用
主要特點:
兩側膠膜直線傳遞,無需調整,生產穩定。
控制方式:各分系統獨立控制,協調匹配,方便調整。
滾模加壓方式:氣動加壓,數字顯示,直觀簡潔。
滾模調整:免對線設計,簡化操作,避免人為誤差。
注射體升降方式:電動自鎖,安全可靠。
供料泵:免調節設計,方便安裝,避免人為誤差;全部滾動軸承設計,延長使用壽命。
供料泵導向:滾珠導軌(數控機床專用技術)。
主機噪音控制:低噪音設計,最高轉速與最低轉速時噪音無增加,改善工作環境。
主機潤滑:獨立潤滑,潤滑油用量<5L/次(建議6個月換1次)。
膠膜潤滑油用量:<4L/24h,基本無油壓丸,降低生產成本,工作環境整潔。
免溶劑清洗:多數軟膠囊無需酒精、乙醚等清洗,避免溶劑對膠囊的損傷(印字軟膠囊除外)。
膠膜控制:膠膜厚度精密調整,獨立展布控制,適應各種膠液與模具,達到膠液利用率最大化。
膠膜冷卻方式:自控水冷,風平衡,設備自帶。
膠囊快速定型:獨特的送風裝置,降低了出囊區域的局部溫度,便于膠囊定型。
控溫料斗:精確控溫,自動液位控制,適用各種物料需求(標準配置)。
人性化設計,便于操作:
a)模具與模具軸匹配設計,避免了模具裝卸過程中受到損壞;
b)專用注射體組裝工裝,裝卸過程中保護注射體不受損壞,并降低了操作者的勞動強度;
c)模具底部出囊區域加裝照明燈,便于生產過程的質量檢查。
d)所有日常維護部分均簡化設計,方便快捷。
專業工業美學設計,使整機外型美觀大方,簡潔明了,爽心悅目。
干燥機
    干燥機每節設有獨立正反調向的變頻驅動機構和鼓風機,單節成套,也可多節組合使用,調節轉籠的轉向,正轉時軟膠囊留在本節轉籠內進行干燥,反轉時軟膠囊自動傳遞至下一節轉籠或排出。
      主要用于軟膠囊生產中的定型干燥,同時還可用于藥品、食品、化工等行業顆粒狀物料的動態干燥。
主要特點:
獨特的側切送風系統使轉籠物料受風均勻,加快干燥速度。
精心設計的送風管路保證無任何物品進入管路內部。
轉籠獨立的變頻調速系統,可最大限度的滿足不同品種產品、不同時間的干燥需求。
轉籠采用無油潤滑結構,徹底避免了潤滑油(脂)造成的污染,使得整機工作過程中清潔衛生。
轉籠采用最新設計機構,保證多節組合使用時物料傳遞的可靠性。
精確的設計與制造保證多節組合時方便拆裝任何一節,而不影響其他各節轉籠的正常運轉。
每節干燥機內置接盤,使得車間地面整潔,并可減少成品軟膠囊的浪費。
每節可分別移動,快速組合,縮短設備維護時間,降低操作者的勞動強度。
真空攪拌桶
     真空攪拌桶是一種控溫水浴式加熱攪拌桶,桶內可承受一定的正、負壓力。該桶結構緊湊,攪拌平穩、均勻,噪聲低。桶體上自帶溫度控制組件及溫度指示表,操作簡單。廣泛適用于醫藥、食品及精細化工等行業,作為加熱均質設備。
主要特點:
全部采用不銹鋼材料制成,完全符合GMP要求。
桶蓋上設有進氣接頭、安全閥及壓力表,并設有抽空口及高位出料口,工作安全可靠。
桶體部分為三層結構,內層與中層之間為加熱水套,中層與外層之間為高效保溫材料;桶蓋為雙層,內填高效保溫材料,換熱效率高,不影響環境溫度。
該桶特別適用于軟膠囊試驗生產中少量溶膠工藝,可溶膠、貯膠,并可通過壓力控制實現地面壓力送膠。
保溫桶
是一種智能溫控水浴式加熱三層夾套式全不銹鋼貯存桶,桶內可承受一定的正壓力。該桶自帶溫度控制及顯示單元,操作簡單,控制精度高。廣泛適用于醫藥、食品及精細化工等行業,用于存放流體內容物。
主要特點:
全部采用不銹鋼材料制成,完全符合GMP要求。
該桶具有溫控裝置,通過水浴進行加熱,可精確控制桶內物料的溫度。
該桶桶蓋上有設有氣體接頭、壓力表及安全閥,可通過壓力控制實現物料的地面供給,使得工作安全可靠。
出料口采用便于拆洗的結構方式。
桶體部分為三層結構,內層與中層之間為加熱水套,中層與外層之間為高效保溫材料;桶蓋為雙層,內填高效保溫材料,換熱效率高,不影響環境溫度。
化膠罐
  HSZJ系列真空攪拌系統是由水(汽)浴式加熱真空攪拌罐、緩沖罐和冷凝罐為主體組成的均質設備,廣泛適用于醫藥、食品及精細化工等行業。在軟膠囊生產中,HSZJ系列真空攪拌系統用于化膠工序。
      HSZJ系列真空攪拌罐罐內可承受一定的正、負壓力。罐體部分為三層結構,內層與中層之間為加熱介質層,可充入熱水或蒸汽對罐內物料進行加熱,中層與外層之間充填高效保溫材料,不影響環境溫度。罐體采用不銹鋼制成,完全符合GMP要求。結構緊湊,攪拌平穩、均勻,噪聲低。
冷凝緩沖罐
冷凝罐內部設有冷卻列管,用于在抽空時將熱氣(汽)冷凝并貯存,保護真空泵不受損壞。
   緩沖罐確保物料在抽真空時不進入管道和真空泵內,避免真空系統失效。
熱水罐
用于提供化膠罐與配料罐的加熱熱源。
是帶呼吸器的立式水罐,內置蒸汽盤管或一組直管,熱交換原理加熱水到 92~96攝氏度,再用熱水泵輸送到溶膠罐夾層內加熱罐內膠液,熱交換后降溫的水再回到熱水加熱罐內,不斷循環并不時補充熱水罐內的水,以彌補蒸發損失。
膠體磨
膠體磨的基本原理是流體或半流體物料通過高速相對連動的定齒與動齒之間,使物料受到強大的剪切力,磨擦力及高頻振動等作用,有效地被粉碎、乳化、均質、溫合,從而獲得滿意的精細加工的產品。
    軟膠囊生產中膠體磨用于配料時均質混合、粉碎細化物料,或用于溶膠中配色混合。
傳統的車盤干燥方式,將定型后的軟膠囊置于托盤車上,放入晾丸間內晾干至成品。
     晾丸間采用水平層流送風,房間溫度控制在30℃-35℃范圍內,濕度控制在25%以下,每個托盤放置軟膠囊不超過2層,前2小時內翻丸4-5次,可保證軟膠囊丸型好、外觀好,晾干時間在12-16小時可完全干燥。
    干燥車盤廣泛應用于軟膠囊生產,可多品種同時干燥,且便于徹底清潔。
軟膠囊的生產工藝過程
內容物配制
1、攪拌混勻
配料比、溫度、攪拌時間、物料的加入的先后順序、物料的溶解方式
2、均漿乳化
乳化時間、乳化的粒度
3、脫氣
真空度、時間、溫度
影響因素:
1、粘度
2、粒度
3、均勻性和穩定度
軟膠囊配方設計時的關鍵參數
最大載藥量
藥液的分散性
藥液中的油脂的性質和用量
表活劑的性質
藥物的釋放速率
化膠
1)溶膠罐:溶膠罐具有加料斗,高效快速反轉攪拌器,熱水加熱系統,真空脫氣系統和在位清潔循環系統。
☉溶膠能力:
   單位容量                   產量
250L                   175~200kg
500L                   350~400kg
750L                   500~600kg
1000L                  700~800kg
   ☉制備時間:
250~500L              30~45min
750~1000L             45~60min
☉溶膠溫度:65~75℃
   ☉原料要求:甘油85%、山梨醇70%、純凈水
☉制備:
    ①.將甘油(或和山梨醇)和部分的水加入罐中攪拌20分鐘,緩慢的加入明膠和剩下的水,不停攪拌25分鐘。然后對明膠溶液進行真空脫氣。
②在明膠溶液中加入所需的色素和遮蔽劑,人工攪拌10分鐘直至顏色均勻。然后用最慢的速度攪拌45min,避免攪進氣泡。
③將膠液在60℃下真空脫氣,并測定膠液的粘度,流動性、水分和顏色。
④用制備藥液的油脂漂洗儲液池,然后將制好的膠液轉至儲液池中。
檢查項目:
外觀
軟膠囊殼的粘度
軟膠囊殼的水分
軟膠囊殼的濕重
填充液的重量
填充液的水分
軟膠囊殼的厚度
軟膠囊的硬度
重量均勻度
含量均勻度
崩解時間
溶出速率
含量
填充物的粘度
抗氧化劑的含量
填充液的比重
填充液的pH
雜質或降解產物
生產過程的控制及測定指標
填充重量
在生產過程中,常用填充的重量來控制填充到,每個膠囊中藥液的體積。如發現單個軟膠囊填充藥量過高或過低,則要調節罐裝泵以達到要求。
填充膠囊時:
填充液重量:每2小時測一次
填充重量用于控制藥液在膠囊中的容積。
調節泵的沖程量來上下調節填充液的重量。
填充液重量的測定
在軟膠囊填充時,從每個模子填的軟膠囊中取出12個樣本,單個將其稱重,然后將膠囊切開,小心將填充液排出,并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上的殘留藥液,用空氣使軟膠囊殼干燥,稱重每個軟膠囊殼。那么,每個軟膠囊重填充液的重量就是軟膠囊的毛重與軟膠囊殼重量之差。軟膠囊個體重量限度為±2%。
目的:找出攪拌時間與含量均勻性的關系
取樣時間:混合時,每5分鐘取樣
檢測指標:含量均勻性
比重:藥液比重的變化代表藥液脫氣的程度
軟膠囊殼重量測定
在軟膠囊填充運行過程中,每20分鐘取樣檢查。4小時后,每2小時取樣檢查一次。在軟膠囊填充時,從每個模子填的軟膠囊中取12個樣本,單個將其稱重,然后將膠囊切開,小心將填充液排出,并用合適的溶劑洗凈軟膠囊殼上殘留的藥液,用空氣使軟膠囊殼干燥,稱重每個軟膠囊殼。軟膠囊個體重量限度為±8%。軟膠囊殼重量:每2小時測一次。軟膠囊殼的重量由軟膠囊殼的厚度控制,調節膠片厚度可得到理想的軟膠囊殼重。
軟膠囊殼封口的厚度
在膠囊填充運行的過程中,每20分鐘取樣檢查(每小時3次)。4小時后,每2小時取樣檢查一次。檢查時,將軟膠囊橫斷切開,將藥液洗凈,將軟膠囊殼用空氣干燥,用光學小角度測定儀測定封口處的厚度。軟膠囊殼封口處的最小厚
度為0.006英寸(2.54cm/英寸)。如封口處厚度太薄,則會引起軟膠囊填充液的滲漏。
軟膠囊封口厚度:每2小時測一次
用于控制封口過程的完整性。封口不好將導致藥液滲漏。
平均毛重
在膠囊填充運行過程中,每2小時取20個軟膠囊檢查。單個軟膠囊的重量和平均毛重應符合標準。
膠囊硬度
在二級干燥過程中,每2小時從干燥托盤中取樣檢查。
崩解時限
在二級干燥過程中,每2小時從干燥托盤中取樣檢查。
軟膠囊干燥:
測定指標:水分和硬度
目的:找出干燥時間與軟膠囊硬度和水分相關性。
生產過程需要優化的關鍵步驟
生產過程中的一些關鍵步驟要進行優化以保證該生產過程能生產質量穩定的產品。當需要確定生產過程的參數標準和限量時,可通過對配方的微調達到生產過程的優化。
這些需要優化的關鍵步驟為:
藥物填充液:
藥物粉末的碾磨(以減少藥物粒度)
藥物的預混(禁止使用塑料袋)
加輔料的順序
攪拌的時間和轉速
藥液含量均勻性
軟膠囊殼膠液的優化
攪拌速度
攪拌時間
推進刮板的位置
軟膠囊的均勻性
明膠溶解時的溫度和時間
軟膠囊殼膠液的粘度
軟膠囊殼膠液的水分含量
軟膠囊殼膠液的水分和相應的軟膠囊殼中的水分影響軟膠囊的填充,軟膠囊的形狀、干燥時間、軟膠囊殼的硬度和溶出速率。
軟膠囊殼的水分在填充膠囊時的移走作用要求填充液的重量范圍略大一些。由于軟膠囊殼中水分的影響,這一表觀填充重量的設定應增加1.8~2.2%。因此,膠液中的水分和粘度應考慮表觀值和標準值
水分含量應為膠液理論水分含量值的95~115%。膠液粘度應為膠液理論粘度值的90~115%。設定填充重量高于標準量的2%,填充整批量的10%,干燥膠囊,檢查填充液重量。重復這一過程,直到達到干燥后軟膠囊準確的填充重量為止。記錄每次膠液配方和生產過程改變時,軟膠囊表觀填充量的設置。
膠液的脫氣和放置
軟膠囊的填充
軟膠囊殼的單位重量
軟膠囊填充液的重量差異(±2%)
軟膠囊殼膠片的厚度
軟膠囊的干燥時間(與水分、硬度的關系)
軟膠囊殼的水分含量
軟膠囊殼的濕重差異(±8%)
軟膠囊的硬度
每一步驟的最長加工時限
生產能力參數
中間控制標準
產率
待填充的藥液產率:       NLT99.0~100.5%
填充藥液的含量均勻性:   標示量的94.0~106.0%
軟膠囊產率:             NMT2%(按填充液損失計算)
最終產率:                97.0~102%
膠液
膠液的顏色:            符合要求
膠液的水分:            符合要求
膠液粘度:              符合要求
軟膠囊殼
濕殼重量:             ±8%
膠片厚度(60℃)        符合要求
封口厚度:              NLT膠片厚度的20%
軟膠囊成品
硬度:                  11.5~13.5牛頓
填充液重量差異:        ±3%
膠囊殼的水分:          NMT3.5%
整膠囊個體重量差異:    7.5%
整膠囊平均重量:        5.0%
崩解時限:              NMT30分鐘
★QC放行檢驗
在軟膠囊填充過程中,每小時取一定量的樣品,然后混在一起,每批應達到300~500粒軟膠囊供QC檢驗。
QC放行標準:
表觀性狀                   型號、顏色、形狀、填充液的顏色等
鑒別A                     IR圖譜與標準品一致
鑒別B                      樣品和標準品的HPLC的保留時間一致
個體重量差異               ±7.5%
平均重量                   ±5.0%
單位含量均勻性              符合藥典要求
崩解時限                    5~30min
硬度                        10.5~14.5牛頓
溶出度                      45min不小于80%
(漿法,50rpm,900ml,37℃,0.1NHCl)
含量測定                   標示量的95%~105%
雜質
未知雜質:             NMT0.1%
已知雜質:             NMT0.5~1.0%
微生物學
總菌:                 NMT1000/g
霉菌:                 NMT100/g
大腸桿菌:             無
生產過程放大
生產過程的放大仍是生產過程研發的一個部分,它可用于生產過程的驗證,中試和最終產品的認證。
生產過程驗證的各個方面應與最后中試的條件相同,其中包括QC檢查和所有的文件,但批量可為中試生產批量的70%。
中試的批量一般為最后生產銷售批量的10%,因此,生產過程的放大需要分別考慮中試和最后生產銷售批量的大小。一般采用1比10的原則。
★生產過程放大的主要內容有:
膠液制備從小批量的20~50kg到大批量的500~1000kg。
用于混合藥物填充液的容器大小,如250L,500L,750L或1000L。
攪拌的速度(rpm)和攪拌的時間
在不同的攪拌時間取樣,即25分鐘、30分鐘和45分鐘,測定藥液的含量均勻性,選出最佳時間
對于混懸液的糊劑要選擇合適的碾磨頭
膠囊填充速度和沖模滾動速度rpm(例如5rpm)和壓力
一級干燥時間和滾動速度rpm及滾筒干燥器中空氣溫度和濕度
二級干燥時間和膠囊的硬度
取樣過程金額時間以及最長的放置時間和加工時間
A   中間生產過程
B   填充膠囊前的放置時間
C   總的生產時間
放大過程
投料過程
將油液和其他的輔料加到大的混合罐中,可能需要真空或機械轉運。
一般投料的順序為:先投藥物,然后投最大量輔料,繼而按輔料的重量遞減的順序將所有輔料加入混合罐中。
也可將溶劑(如花生油或可可油)分為幾部分,沖洗裝藥物和輔料的容器,然后將沖洗液加入混合罐中。
混合過程
用預定攪拌速度攪拌藥液一定時間,如25~45分鐘。
若制備油質藥液或半固體糊劑,應記錄以下內容:
所用的攪拌器和攪拌速度
溶劑的溫度(±3℃)和到生成澄清溶液或均勻糊劑的時間
通過泵加料的速度并記錄其總容積
在生產中,混合的效率和總的混合時間隨著批量的大小而不同,如小試批量(25kg),中批量(500kg)和大批量(1000kg)。為了使生產的膠液和填充液適合要求,通常在生產步驟中加上以上附加說明:
   “如需要,加適量純凈水。加入純凈水的量為:      kg;攪拌速度:           rpm,進一步攪拌從          到           ,共攪拌15分鐘。”
由于攪拌的速度和攪拌時間對填充液的含量均勻性有顯著影響,因此,混合操作被認為使關鍵的生產參數。
填充標準
用輕礦物油潤滑膠片滾輪來潤滑膠片,記錄膠囊填充過程的數據:
沖模壓力    關閉狀態
沖模壓力    低
沖模壓力    高
運轉濕膠囊至干燥器中后,記錄熱空氣的溫度和濕度。
干燥
以固定的時間,但不同的轉速干燥軟膠囊,最大濕膠囊投放量為20kg,參數如下:
進氣溫度:                  30~40℃(±3℃)
空氣相對濕度:                15~20%(±3%)
總干燥時間:                  90~180分鐘
生產過程放大的一般規則
生產過程中每一個單元操作和清楚證明該單元操作的現有數據用于建立生產標準和鑒別生產過程中的關鍵操作,并可作為生產過程認證計劃書的基本內容。每一個單元操作都要記錄起始和完成時間、關鍵的加工溫度和相對濕度。
溫度記錄
記錄干燥時的終點溫度,如“熱空氣30℃,相對濕度15%”。
重新混合
在生產過程放大過程中,為驗證操作過程可以進行在重新混合或攪拌。要驗證重新混合或重新攪拌的步驟,首先要按原有的步驟生產一批產品,然后用同樣的攪拌時間對兩批產品分別取樣,進行含量均勻性測定。檢查兩個過程的差異。記錄取樣過程,取樣位置和取樣時間。
混合或攪拌操作
目的:使藥物和輔料混勻脫氣,在填充前易于泵出。所有參數應詳細記錄。
對產品的影響:這一操作單元直接影響藥液的含量均勻性,因此是生產的關鍵環節。
取樣:應從混合槽的上、中和底部取樣。
碾磨或過篩
目的:使藥物的顆粒均勻,達到填充膠囊的要求。
取樣:應在碾磨或過篩前和后分別取樣,觀察粒度分布和均勻性的改變,以檢查碾磨過程的有效性。
對生產的影響:生產時常見到溶液中有塊狀的和團狀的物質。若有這一現象出現,應進一步的混合或碾磨和脫氣,以使藥液適合于泵出而不堵塞填充的噴口。
過濾
目的:填充前得到澄清的油液,藥液通過150um的尼龍過濾器過濾。
對產品的影響:這一過程非常重要,它保證了藥液的均勻性并除去由輔料產生的氣泡和團塊。
膠片輥潤滑
目的:潤滑劑應涂摸均勻以使油液均勻流出,以及膠片無粘連。
對操作的影響:潤滑劑的分布對于膠片和沖槽非常重要,因為它可以防止膠片粘連到沖槽的金屬壁上。未拋光和未洗凈的沖槽可引起粘連或軟膠囊的滲漏。
膠囊填充
目的:將脫氣后的藥液通過泵容易的填充到軟膠囊中。
對產品的影響:藥液通過重力作用流入液槽,液槽與填充泵相接。液槽應避免光和空氣。填充容積可通過調節泵的沖程容積來調節。對于混懸液和糊劑,填充容積應高于理論值的2%,因為濕膠囊殼中水分會轉移到藥液中。
用于切斷軟膠囊的沖槽壓力有三種,即正常壓(關閉壓),低壓和高壓?焖賶毫︶尫攀归y門中空氣排出,從而保護填充沖模。
干燥
兩次干燥是生產過程放大過程中的關鍵參數。選擇適當的干燥條件則能保證軟膠囊的硬度,藥物含量,重量均勻性,膠囊的大小和形狀達到標準。
二級干燥的時間對膠囊的硬度影響極大,因此應驗證干燥時間與膠囊硬度和水分的關系。通常,軟膠囊若在淺托盤中過度干燥,則會造成膠囊過硬。
軟膠囊的分選
應將變形的、破裂的和損壞的膠囊挑揀出來,在這過程中應把所有不合格的膠囊挑出,這是軟膠囊生產的最后的關鍵環節。
重新認證
當主要的生產過程改變時或設備損壞或需要多次攪拌時,應對生產過程重新驗證。
★檢測小試和放大產品的工作量比較
參數小試放大膠液粘度測定++++++膠液水分測定++++++膠液凝結溫度20℃20℃膠片水分測定++++++膠片厚度20%的膠片20~30%的膠片液體流動性+++++膠囊平均重(7.5%)+++++單個膠囊重(5.0%)++++++崩解+++++溶出速率+++++★生產過程放大時的參數比較
參數小試放大總產率/小時慢,分步快,連續單元操作時間慢,手工快,自動膠液手工制備自動填充液手工制備自動液流重力泵出填充膠囊慢快含量均勻性符合藥典限量范圍窄填充效率(kg)10~20kg120kg初級干燥60~90分鐘90~120分鐘二級干燥單獨3~4天氣道90~120分鐘分選手工分選機器檢查手工目測自動傳送帶檢查
影響軟膠囊生產的因素
藥物的粒度分布和密度
配方中各種輔料的選擇
加料的順序
攪拌時有無使用氮氣
攪拌和填充膠囊時有無避光
混合時間和攪拌速度
攪拌葉輪在混合池中的位置及混合池的大小和形狀
軟膠囊殼膠液的粘度
軟膠囊殼凝結溫度
軟膠囊殼膠液的水分(~42%)
膠片的厚度
軟膠囊殼封口的厚度(不小于膠片厚度的20%)
軟膠囊殼的濕重和重量差異
軟膠囊殼上殘留的潤滑劑和沖洗過程的控制
第一次滾動干燥階段:滾動時間、空氣溫度與軟膠囊殼水分含量
第二次干燥階段:空氣的溫度和濕度以及軟膠囊的硬度。
 

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